以CREPT为原创靶点的肿瘤/慢性病抑制剂研发

常智杰教授实验室的科研重点是肿瘤发生发展过程中关键蛋白对肿瘤细胞以及肿瘤微环境的调控及其靶点抑制剂，特别关注CREPT通过STAT3, WNT和NF-kB等信号中的关键蛋白在肿瘤发生中对基因表达的调控作用。从分子、细胞、小鼠模型及临床病理组织以及靶点干预手段等水平研究。主要研究方向包括肿瘤相关基因调控肿瘤的研究、肿瘤基因转录调控机制，肿瘤基因调控肿瘤微环境、炎症反应与疾病的关系，干细胞及外泌体在临床上慢性疾病的干预及治疗等研究。

研究团队致力于利用分子与细胞生物学的最新手段和动物模型，探索肿瘤基因CREPT在多种肿瘤中的功能及其作用机制。同时，针对CREPT设计优化小分子抑制剂以及小核酸药物等，开发以CREPT作为靶点的新抗肿瘤抑制剂以及慢性疾病的干预。

常智杰教授实验室在2012年克隆了一个重要的癌基因CREPT （Cell-cycle Regulated and Expression-elevated Protein in Tumor），其在肿瘤发生发展中起着重要的作用。首次发现CREPT能够和转录中的关键酶——RNA 聚合酶II在细胞周期蛋白Cyclin D1 基因上结合，并且使Cyclin D1基因形成环状结构，而这种环状结构的形成可能会促进基因的转录。因此首次提出，肿瘤细胞很可能采取了一种新的转录终止调控机制，既不是“抗终止子”模式也不是“Torpedo”模式，而是形成环型结构模式。我们推测，CREPT的高表达使得肿瘤细胞采用了这种环型结构模式来加速细胞周期相关蛋白的转录，从而促进肿瘤细胞的增殖（Cancer Cell, 2012)。

实验室制备了CREPT单克隆抗体3E10，并克隆了编码该抗体的基因质粒以备大量制备。同时验证了3E10可以特异性识别人的内源CREPT，并具有高度敏感性，为后续CREPT在临床上多种肿瘤诊断提供生物标志物。接着利用PROTAC技术，设计了一种具备细胞渗透性的靶向降解CREPT蛋白的多肽型靶向蛋白水解嵌合体多(PROTAC)分子，并命名为PRTC，通过蛋白酶体途径降解CREPT蛋白进而抑制胰腺癌细胞增殖与肿瘤发生（Theranostics. 2020）。

目前，实验室已经搭建了筛选小分子以及小核酸等抑制剂的平台，并筛到多个能够抑制CREPT表达的先导化合物以及小核酸等。CREPT基因有希望作为一个抗多种肿瘤药物或和慢性疾病的原创新靶点。

代表性论文

1.Liu Yang, et.al. & Zhijie Chang*. CREPT is required for murine stem cell maintenance during intestinal regeneration. Nat Commun. 12(1):270, 2021.

2.Wanli Zhai, et.al. & Zhijie Chang*. CREPT/RPRD1B promotes tumorigenesis through STAT3-driven gene transcription in a p300-dependent manner. Br J Cancer. doi: 10.1038/s41416-021-01269-1. Feb 3, 2021.

3.Mengdi Li, et.al. & Zhijie Chang*. Current understanding of CREPT and p15RS, carboxy-terminal domain (CTD)-interacting proteins, in human cancers. Oncogene. 40(4):705-716, 2021.

4.Sihan Liu, et.al, Zhijie Chang* & Shigao Yang*. A shedding soluble form of interleukin-17 receptor D exacerbates collagen-induced arthritis through facilitating TNF-α-dependent receptor clustering. Cell Mol Immunol. doi: 10.1038/s41423-020-00548-w. Sep 22, 2020.

5.Yajun Cao, et.al. & Zhijie Chang*. A safety consideration of mesenchymal stem cell therapy on COVID-19. Stem Cell Res. 49:102066, 2020.

6.Danhui Ma, et.al. & Zhijie Chang*. A cell-permeable peptide-based PROTAC against the oncoprotein CREPT proficiently inhibits pancreatic cancer. Theranostics. 10(8): 3708–3721, 2020.

7.Chunxiao Liu, et.al. & Zhijie Chang*. Absence of GdX/UBL4A Protects against Inflammatory Diseases by Regulating NF-кB Signaling in Macrophages and Dendritic Cells. Theranostics. 14;9(5):1369-1384, 2019.

8.Lidan Ding, et.al. & Zhijie Chang*. CREPT/RPRD1B associates with Aurora B to regulate Cyclin B1 expression for accelerating the G2/M transition in gastric cancer. Cell Death Dis. 9(12):1172, 2018.

9.Yanquan Zhang, et.al, Zhijie Chang* & Jun Yu*. CREPT facilitates colorectal cancer growth through inducing Wnt/β-catenin pathway by enhancing p300-mediated β-catenin acetylation. Oncogene. 37(26):3485-3500, 2018.

10.Yangmeng Wang, et.al, & Zhijie Chang*. GdX/UBL4A Specifically Stabilizes the TC45/STAT3 Association and Promotes Dephosphorylation of STAT3 to Repress Tumorigenesis. Mol Cell. 53:752-765, 2014.

11.Dongdong Lu, et.al, & Zhijie Chang*. CREPT accelerates tumorigenesis by regulating the transcription of cell-cycle related genes. Cancer Cell. 21:92-104, 2012.

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组织学

技术专利

1.专利号：201811195574.3；一种多能干细胞形成必需蛋白CREPT的在诱导多能干细胞中的应用；申请人：常智杰、朱丙陶、丁莉丹、王银银、任芳丽、杨柳。

2.专利号：201811195565.4；一种细胞周期调控蛋白CREPT在动物胚胎干细胞多能性维持中的应用；申请人：常智杰、朱丙陶、丁莉丹、王银银、任芳丽、杨柳。

3.专利申请号：201210009890.3；发明名称：用于鉴定肿瘤细胞或肿瘤组织的crept抗体；发明人：常智杰 胡建祥 韩斌 任芳丽 王银银 苏富琴 张衍泉。

4.专利申请号：200710079709.5；发明名称：新基因细胞周期相关肿瘤高表达基因单克隆抗体的制备及应用；发明人：常智杰 胡建祥 韩斌 任芳丽 王银银。

5.专利申请号：200510135513.4；发明名称：一个细胞周期正向调控基因及其编码蛋白与应用；发明人：常智杰 陆东东 郝新保 金桂花 王银银 任芳丽。