近日，基础医学院传染病中心丁强课题组联合北京大学基础医学院病原生物学系王麟课题组在戊型肝炎病毒（Hepatitis E virus, HEV）研究领域取得重要进展。研究团队系统鉴定并验证宿主蛋白EIF4H和YBX1在HEV复制及致病过程中的关键作用，深化对HEV生命周期和致病机制的认识，并为开发新的抗病毒治疗策略提供重要理论基础。相关研究成果以“EIF4H and YBX1 are essential host factors for hepatitis E virus replication and pathogenesis”为题，发表于美国国家科学院院刊（Proceedings of the National Academy of Sciences, PNAS）。
HEV属于单股正链RNA病毒，是全球急性病毒性肝炎的重要病原之一。世界卫生组织数据显示，全球每年约有2000万例感染，导致数百万例急性肝炎病例(1)。近年来研究进一步指出，HEV具有显著的跨种传播潜力和遗传多样性，被认为是未来可能引发新发和突发传染病的重要潜在病原体，其公共卫生威胁正日益受到关注(2)。在免疫功能正常人群中，HEV感染多呈自限性，但在器官移植患者、免疫抑制人群以及孕妇中可引发严重甚至致命后果。尤其是在妊娠晚期，HEV感染的病死率可高达20%-30%，对公共卫生和母婴健康构成严重威胁(3)。尽管我国已批准使用HEV疫苗，但在全球范围内仍缺乏特异、有效的抗HEV治疗药物。这一现状的核心原因在于：一方面，HEV的复制依赖由ORF1编码的大型病毒复制蛋白复合体，其形成和功能高度依赖复杂的病毒-宿主相互作用，但长期缺乏稳定、高效的实验模型对这一过程进行系统解析；另一方面，缺乏便于遗传操作且可稳定支持HEV感染的小动物模型，限制了对病毒生命周期、病毒-宿主互作及致病机制的深入解析，也制约了抗病毒靶点的发现与验证。
图1: 基于HEV复制子的全基因组CRISPR筛选揭示病毒复制依赖的关键宿主因子
针对上述瓶颈，研究团队首先建立了稳定复制的HEV复制子（replicon）体系，并结合全基因组 CRISPR筛选，系统鉴定对HEV复制重要的宿主因子（图1）。这一策略突破了传统HEV研究模型的限制，从而实现对病毒复制依赖宿主因子的无偏筛选。研究发现，EIF4H和YBX1是HEV复制所必需的关键宿主因子。进一步机制研究表明，EIF4H通过参与病毒复制复合物的组装，维持病毒子代RNA的高效合成；而YBX1则调控病毒复制蛋白ORF1的加工成熟过程，影响病毒复制机器的组装。为验证上述发现的生理相关性，研究团队不仅在多种肝癌细胞系中进行系统验证，还引入人iPSC衍生的肝细胞模型。该模型更接近原代人肝细胞，为HEV研究提供更接近真实生理状态的体外系统。更为重要的是，研究团队进一步分别构建了EIF4H敲除和YBX1敲除大鼠。在HEV感染实验中，基因敲除大鼠表现出显著降低的病毒复制和粪便排毒水平，并伴随明显减轻的肝脏病理损伤，从遗传学层面证明了EIF4H和YBX1在体内HEV感染和致病过程中的关键作用 (图2)。该研究不仅深化了对HEV复制机制和致病过程的认识，也为建立高效HEV感染的细胞模型提供重要参考。同时，EIF4H和YBX1作为病毒高度依赖的宿主因子，为开发抗病毒药物提供新的作用靶点。
图2: 基因敲除大鼠模型揭示EIF4H和YBX1在HEV体内复制和致病中的关键作用
该研究由基础医学院传染病中心丁强课题组牵头，联合北京大学基础医学院王麟（共同通讯作者）、美国克利夫兰医学中心吴显芳（共同通讯作者）、清华大学药学院秦为以及普林斯顿大学Alexander Ploss教授等团队共同完成，充分体现了在病毒学、蛋白质组学、干细胞模型和动物模型等方面的优势互补。清华大学鞠晓辉（博士后，已出站）、董麟（博士生，已毕业）以及北京大学刘天旭和克利夫兰医学中心张璠为共同第一作者。该研究得到国家重点研发计划、国家自然科学基金和清华大学笃实计划的支持。
实验室简介：丁强课题组聚焦威胁人类健康的重要RNA病毒，围绕病毒复制调控、免疫逃逸机制及跨种传播等关键科学问题，综合运用分子生物学、细胞生物学、功能基因组学和蛋白质组学等多学科技术手段，系统解析病毒感染过程中病毒-宿主相互作用的分子机制。研究旨在揭示病毒致病与适应性进化的基础规律，为抗病毒药物研发、疫苗设计及动物模型构建提供坚实的理论依据与技术支撑。课题组近年来在Cell、PNAS、PLoS Pathogens、mBio等国际主流学术期刊发表论文30余篇，在病毒复制调控与免疫拮抗机制领域具有持续影响力。课题组常年招聘博士后和科研技术人员（有志攻读博士学位者优先考虑），欢迎具有相关背景的优秀青年学者加入。
文章链接
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2529289123
参考文献：
1. W. H. O. H. E. (2025) https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/hepatitis-e.
2. K. Dinkelborg, S. Lhomme, A. Gomer, Rat hepatitis E virus: An emerging challenge in human hepatitis. J Hepatol 84, 10-12 (2026).
3. I. Nimgaonkar, Q. Ding, R. E. Schwartz, A. Ploss, Hepatitis E virus: advances and challenges. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 15, 96-110 (2018).
