细胞因子是调控抗肿瘤免疫的重要分子，但天然细胞因子普遍存在半衰期短、稳定性有限、肿瘤靶向性不足及系统性毒性等问题，限制了其临床应用。白细胞介素-15（IL-15）能够有效激活NK细胞和CD8⁺ T细胞，但全身给药容易引起外周免疫细胞非特异性扩增和炎症因子释放。与此同时，免疫检查点抗体通常需要较高剂量才能维持疗效，而细胞因子在远低于抗体的剂量下即可产生明显的全身效应。因此，如何在发挥细胞因子强效免疫激活作用的同时，将其作用限制于肿瘤微环境，一直是细胞因子药物开发面临的重要挑战。
近年来，基于抗体结构设计细胞因子受体激动剂逐渐成为一种新的探索方向。与直接改造天然细胞因子不同，抗体型受体激动剂具有结构稳定、半衰期较长和易于模块化设计等优势，但其体内药效及抗肿瘤作用仍有待进一步研究。
2026年9月11日，清华大学基础医学院/昌平国家实验室傅阳心教授与昌平国家实验室杨造鹏副研究员团队在《Cellular & Molecular Immunology》上在线发表了题为“αTIGIT-guided IL-15 mimetics drive potent and safe antitumor immunity by restoring tumor-infiltrating T cells”的研究论文。该研究开发了一种靶向肿瘤浸润T细胞的抗体型IL-15模拟物，利用免疫检查点分子TIGIT将IL-15受体激动信号导向TIGIT⁺肿瘤浸润淋巴细胞，在多种肿瘤模型中表现出显著的抗肿瘤活性，并显示出良好的安全性，为IL-15类细胞因子的靶向治疗提供了新的策略。
以抗体替代天然IL-15，构建新型IL-15受体激动剂
研究团队首先利用羊驼免疫和噬菌体展示技术，筛选获得靶向IL-15受体β链（IL-15Rβ）和共同γ链（γc）的纳米抗体，并结合AlphaFold3结构预测和报告细胞功能筛选，构建了双特异性IL-15受体激动剂αIL15Rβγ。该分子能够在体外有效激活IL-15下游STAT5信号，并在体内表现出与天然IL-15相当的抗肿瘤活性，同时未观察到明显的系统性毒性，提示基于抗体的IL-15受体激动剂可以作为天然IL-15的替代形式。
利用TIGIT将IL-15信号导向肿瘤浸润T细胞
然而，单纯的IL-15受体激动剂仍可能作用于全身表达相应受体的免疫细胞，难以实现对肿瘤局部T细胞的精准调控。研究团队进一步分析发现，TIGIT与IL-15受体相关分子在多种肿瘤中呈现表达相关性。其中，TIGIT⁺ CD8⁺ T细胞具有较高水平的IL-15Rβ和γc；与此同时，IL-15信号还能够诱导TIGIT表达。这一发现为利用TIGIT作为靶向，将IL-15受体激动信号导向肿瘤浸润T细胞提供了依据。基于这一思路，研究团队将抗TIGIT抗体与IL-15Rβ/γc双受体激动模块进行整合，构建了三特异性分子αTIGIT-αIL15Rβγ。
该分子通过TIGIT优先识别TIGIT⁺肿瘤浸润T细胞，并同时发挥TIGIT抑制信号解除和IL-15R激活作用，从而实现“靶向递送、抑制解除和免疫激活”的协同作用。
αTIGIT-αIL15Rβγ显著增强抗肿瘤免疫，同时降低系统性免疫激活
体内实验显示，αTIGIT-αIL15Rβγ能够显著抑制多种肿瘤模型中的肿瘤生长，其抗肿瘤效果优于单独使用IL-15R激动剂或将相关组分联合给药。
药代动力学分析显示，该抗体型IL-15模拟物具有较长的体内半衰期。与此同时，治疗后小鼠体重、血清炎症因子水平以及外周免疫细胞组成均保持相对稳定，未观察到明显的系统性毒性或主要脏器损伤，提示将IL-15R激动信号通过TIGIT导向肿瘤浸润T细胞，有助于提高治疗窗口。
进一步的机制研究表明，αTIGIT-αIL15Rβγ的抗肿瘤作用主要依赖肿瘤内CD8⁺ T细胞及IL-15受体信号。单细胞RNA测序和TCR测序显示，治疗后肿瘤内TCF1⁺干性样CD8⁺ T细胞群体得到扩增，T细胞克隆组成发生重塑，并伴随效应功能增强，提示该治疗策略不仅能够激活现有T细胞，还可能促进具有持续抗肿瘤潜能的T细胞群体维持和扩增。
在人源化IL-15受体KI小鼠和PBMC重建小鼠模型中，研究团队同样观察到良好的抗肿瘤活性和安全性；进一步与PD-1阻断联合治疗后，部分小鼠实现肿瘤完全消退，提示该策略与现有免疫检查点治疗具有潜在的协同作用。
传统细胞因子药物开发通常围绕天然细胞因子的稳定性、半衰期和受体亲和力进行改造，而本研究采取了不同的思路：以稳定、可工程化的抗体结构模拟IL-15受体激动作用，并进一步利用免疫检查点分子将该信号导向特定的肿瘤浸润免疫细胞。这将为“免疫检查点引导的细胞因子受体激动剂”提供了可推广的设计思路，为新型肿瘤免疫药物的设计提供新的策略。
清华大学基础医学院刘祥明博士后为第一作者，傅阳心教授和杨造鹏副研究员为共同通讯作者。北京大学刘阳研究员团队对本研究作出了重要贡献。该研究得到了昌平国家实验室、卫健委四大慢病重大专项、清华-北大生命科学联合中心的资助。
原文链接
https://www.nature.com/articles/s41423-026-01467-y
