2025年12月9日，基础医学院生物医学前沿系列讲座（Frontier of Biomedical Seminar）第十五期报告在医学科学楼B323顺利举行。沈晓骅教授特邀日本国立遗传学研究所Steve West 教授担任主讲嘉宾，以“The control of RNA polymerase II transcription by Integrator and Restrictor”为题作学术报告。讲座由沈晓骅老师主持。

沈晓骅教授主持报告

沈晓骅老师对West教授莅临清华大学表示热烈的欢迎，并向与会师生介绍了West教授的研究方向及近期主要成果。West教授是来自University of Exeter生命系统研究所，研究方向是转录早期终止调控的分子机制。他的研究不仅刷新了人们对转录调控与质量控制的认识，也为研究其他细胞核功能提供了坚实的理论基础。

Steve West 教授作报告

West教授指出，RNA转录过程中一直以来面临着一个悬而未决的问题：在基因转录的早期阶段，启动子近端暂停的RNAPII面临着关键抉择，是继续向前延伸，合成全长转录本，还是提前终止，产生不稳定的短RNA。已知整合子（Integrator）和限制子（Restrictor）两个蛋白复合物都参与介导早期终止，但后生动物为何需要两套系统以及它们如何协同工作呢？

West教授首先介绍了通过基因工程构建了可快速降解INTS4（Integrator关键组分）和ZC3H4（Restrictor核心因子）的细胞系。通过分析染色质相关RNA（caRNA），发现单独降解任一复合物，都会导致原本应被提前终止的非编码转录本（如PROMPTs和eRNAs）稳定下来并向下游延伸。而同时降解两个复合物时，对非编码转录的促进作用是叠加的，表明Integrator和Restrictor并非冗余，而是通过不同的通路来终止无效转录。为了研究Integrator和Restrictor的作用位点，West教授介绍了运用TurboID邻近标记技术和已有的ChIP-seq数据，发现Integrator主要与启动子近端暂停的RNAPII结合，而Restrictor则主要在RNAPII释放暂停后的下游区域被招募。通过高分辨率的mNET-seq技术（可精确定位RNAPII的位置），West团队揭示了一个关键发现：Restrictor在所有转录起始位点下游建立了一个普遍的“限制区”。当RNAPII释放暂停进入此区域后，其延伸速度会受到限制。

此外，通过nucRNA-seq与EXOCS2的快速降解实验，West团队证明了非编码转录会在限制区终止，并随即被RNA外切体降解。细胞周期蛋白依赖性激酶CDK7和CDK9的活性是克服Integrator介导的终止所必需的。抑制CDK7/9会激活Integrator的终止功能，而降解Integrator则可以挽救由此造成的转录下降。U1小核核糖核蛋白（snRNP）是关键因子。当抑制U1 snRNA的功能时，许多蛋白编码基因的转录会变得对Integrator和/或Restrictor的终止作用敏感。而降解相应的复合物则可以部分恢复转录。通过进一步研究发现，U1 snRNP的U1-70K亚基对于其促进转录延伸的功能至关重要。降解U1-70K会导致一部分基因出现延伸缺陷，而这种缺陷可以通过同时降解Integrator或Restrictor来缓解，证明U1-70K通过拮抗这两个复合物来帮助RNAPII进行有效转录。

本次讲座展示的工作首次阐明了Integrator和Restrictor这两个重要复合物在时序和空间上的分工与协作机制，为理解后生动物如何精确调控有效转录与无效转录的平衡提供了核心原理。该模型解释了为何需要两套系统来实现更精细的调控，并揭示了U1 snRNP在转录延伸中的新功能，对理解基因表达调控和相关疾病具有深远影响。

在提问环节中，会场气氛热烈，与会师生踊跃提问，就报告的研究结论和实验技术等核心问题展开了富有成效的交流。