2025年5月16日，清华大学基础医学院郭晓欢课题组在Science Immunology杂志上在线发表题为ILC3s promote intestinal tuft cell hyperplasia and anthelmintic immunity through RANK signaling的研究论文，报道了3型天然淋巴样细胞（Group 3 innate lymphoid cells, ILC3s）能够通过RANKL-RANK轴促进小肠上皮簇细胞（Tuft cell）分化，进而增强宿主抗蠕虫2型免疫反应。该研究基于小鼠蠕虫Nippostrongylus brasiliensis感染这一疾病模型，探究了ILC3在2型免疫反应下的重编程及其可能发挥的作用，拓展了ILC3在抗胞外细菌与真菌感染、组织修复之外可能发挥的作用。

与辅助性T细胞（Th1、Th2、Th17）相似，天然淋巴样细胞（innate lymphoid cell, ILC）依据分泌的特征细胞因子（IFNγ、IL-13、IL-22等）可以被分为三种类型：group 1 ILC、group 2 ILC、group 3 ILC，分别参与抗胞内病毒细菌、抗寄生虫、抗胞外细菌真菌的免疫反应。其中，3型天然淋巴样细胞主要富集于宿主肠组织中，并且根据其发育以及表型上的差异可以进一步细分为NKp46⁺ ILC3、CCR6⁺ ILC3（LTi-like ILC3）以及NKp46^—CCR6^— ILC3（DN ILC3）。近年来，郭晓欢课题组围绕ILC3开展了系列研究，发现了ILC3在抵抗感染、调控菌群、抑制炎症等过程中的多种新功能和新机制（Nature Microbiology 2025, J Exp Med 2025, Nature Communications 2024, Advanced Science 2022, Cell Reports 2020, Immunity 2014, 2015）。宿主抗蠕虫免疫反应通常由2型免疫细胞所介导，通常表现为Th2与ILC2的活化，以及上皮杯状细胞与Tuft细胞增生、肠平滑肌收缩，进而促进蠕虫排出。其中，Tuft细胞与ILC2在蠕虫感染下能够通过分泌各自细胞因子IL-25和IL-13相互促进，形成Tuft细胞─ILC2正反馈环路，在抗蠕虫免疫中发挥至关重要的作用。ILC3作为经典的3型免疫应答细胞是否能够参与影响以抗蠕虫为代表的2型免疫反应尚不清楚。

在该项研究工作中，研究人员发现蠕虫N. brasiliensis感染能够对小鼠小肠ILC3进行重编程，一方面抑制ILC3的经典抗菌效应分子表达（如IL-22、IL-17A），另一方面可诱导TNF家族成员RANKL（Receptor activator of nuclear factor-κB ligand）在CCR6⁺ ILC3中的高表达。特异敲除ILC3来源的RANKL或者肠上皮来源的其受体RANK均能够减弱宿主对于蠕虫感染的免疫反应。机制研究表明，RANKL能够活化小肠干细胞中非经典NF-κB通路，进一步协同2型细胞因子IL-4或IL-13促进肠上皮干细胞向Tuft细胞的分化，从而增强Tuft细胞─ILC2正反馈环路，控制蠕虫感染。该研究不仅揭示了经典3型免疫细胞辅助2型免疫应答的新作用与新机制，发现了一条新的调控肠道干细胞分化的信号通路，也为寄生虫感染、过敏等2型免疫相关疾病的治疗提供了新的潜在思路。

清华大学基础医学院长聘副教授、免疫所研究员郭晓欢为本文的通讯作者。清华大学基础医学院博士毕业生许红凯为论文第一作者。清华大学基础医学院王逸博、王文彦博士、原磊博士为课题提供了重要帮助。本研究得到了清华大学生命科学学院陈晔光教授、基础医学院石彦教授、胡小玉教授、傅阳心教授、西湖大学董晨教授、中科院上海营养与健康研究所邱菊研究员的重要支持。本研究得到了国家重点研发计划项目、国家自然科学基金项目、北京市自然科学基金项目、山西医科大学-清华大学医学院前沿医学协同创新中心以及清华大学免疫学研究所等的支持。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.adn1491