呼吸道感染是全球范围内导致高发病率和高死亡率的主要原因，然而同一种病原体感染，为何在部分个体中导致重症，但在另一部分个体中仅引发轻微症状？自噬作为一种进化上高度保守的细胞过程，在调控呼吸道感染发生发展异质性中发挥怎样的作用？

2026年10月29日，清华大学基础医学院王雅婷团队在《Nature Immunology》（中文翻译）发表题为 “Autophagy in macrophages curtails IL-1α-mediated immune priming against lung infections ”（（中文翻译））的研究论文。该研究首次揭示稳态下肺泡巨噬细胞自噬能够下调白介素-1α（IL-1α）的基础表达，抑制肺部固有免疫“预激活”，从而导致宿主对金黄色葡萄球菌和甲型流感病毒的呼吸道感染易感性增加。该反直觉的发现突破了"自噬抗感染"的固有认知，提出了"免疫预激活"的新模型，为宿主靶向抗感染防治策略研发提供了新思路，同时为理解不同个体间感染易感性差异提供了新的理论框架。

呼吸道感染异质性与精密细胞过程：自噬如何介导感染转归？

此前，宿主感染防御的相关研究大多集中在感染后的免疫应答，而关于病原体暴露前决定机体感染发生发展的研究甚少，导致个体间感染易感性差异在很大程度上无法解释。自噬是细胞内受自噬相关基因精密调控的细胞过程，能够降解受损或冗余的胞内成分，从而维持内环境稳态。此外，利用体外细胞培养体系，自噬还被证明可以介导病原体清除。然而，王雅婷团队此前的两项研究已表明，在宿主感染过程中，自噬清除病原体的作用有限，但却发挥了重要且复杂的免疫调控功能：巨噬细胞自噬通过促进保护性T细胞应答，保护宿主抵抗高剂量结核分枝杆菌感染（Nature Microbiology, 2024）；而自噬因子Beclin1通过抑制巨噬细胞IFN-γ应答，介导宿主对单核细胞增生李斯特菌感染易感（Nature Microbiology, 2020）。这种复杂的功能分化一方面提示自噬的免疫调控功能还有待进一步的拓展与完善，另一方面提示自噬可能参与介导感染后宿主转归。

肺炎患者支气管肺泡灌洗液转录组等临床数据提示自噬水平可能与呼吸道感染易感性相关。因此，团队选择髓系细胞特异性敲除自噬核心基因的小鼠，构建了金黄色葡萄球菌的呼吸道感染模型，利用体内系统探究自噬调控宿主呼吸道感染免疫的作用。结果与自噬作为"抗菌防御通路"的经典理论完全相反：髓系细胞自噬缺陷小鼠反而能够显著抵抗金黄色葡萄球菌感染，表现为感染后存活率更高、肺部病原体清除更迅速、肺实质损伤更轻。上述发现首次揭示了髓系细胞自噬因子会推动金黄色葡萄球菌感染进程。

自噬调控呼吸道感染免疫的分子机制：自噬如何塑造肺部免疫微环境？

利用表达荧光蛋白的示踪细菌及流式细胞术，团队揭示了金黄色葡萄球菌感染过程中，呼吸道对中性粒细胞的延迟招募是野生型小鼠易感的关键；同时发现，稳态下未感染的自噬缺陷小鼠呼吸道中已经出现了中性粒细胞浸润，表现为固有免疫“预激活”状态，提示自噬通过塑造宿主感染前的肺部免疫微环境参与调控疾病的发生发展。

深入的机制解析表明，自噬缺陷小鼠的保护作用依赖IL-1R1- MyD88信号传导。全面的遗传学研究证明，自噬启动肺部先天免疫不依赖干扰素、微生物群、适应性免疫和炎症小体，解决了该领域关于自噬在肺部免疫中调控作用的长期争议。这些排除性数据对领域至关重要，并证明了后续工作的新颖性。进一步的研究揭示稳态下未感染的自噬缺陷小鼠肺泡巨噬细胞中Il1a基础表达增加，因此介导了肺部固有免疫“预激活”，增强了宿主对呼吸道感染的控制。值得注意的是，自噬缺陷肺泡巨噬细胞Il1a的高表达具有严格的组织特异性，提示来自肺生态位的连续信号维持了这种预启动状态。上述机制表明肺泡巨噬细胞通过自噬来塑造肺部免疫微环境从而参与调控呼吸道感染免疫，这一发现体现了细胞稳态与组织生态位之间的动态交互，为理解不同个体间感染易感性差异提供了新的理论框架。

巨噬细胞自噬抑制IL-1α介导的肺部抗感染免疫“预激活”（稳态下未感染小鼠肺泡巨噬细胞中，自噬抑制Il1a mRNA分子水平，导致宿主对呼吸道病原体（金黄色葡萄球菌和甲型流感病毒）易感；当肺泡巨噬细胞自噬缺失时，Il1a mRNA水平显著上调，宿主肺部IL-1R1-MyD88信号通路激活，从而抵抗感染。）

治疗潜力与展望：IL-1α的细胞特异性表达可促进抗感染免疫保护

为评估上述机制作为感染防治策略转化潜力，团队基于发现的两个宿主导向潜在靶点：肺泡巨噬细胞自噬相关因子ATG14和IL-1α，构建了以AAV为载体、以呼吸道递送为路径，特异性在肺泡巨噬细胞中沉默ATG14和添加IL-1α的系统。结果显示通过对肺泡巨噬细胞ATG14-IL-1α的精准干预，显著增强了宿主对呼吸道感染的抵抗能力。但是目前该研究关于感染防治的转化策略尚停留在理论阶段；此外，维持肺泡巨噬细胞Il1a 表达所需的具体肺部生态位特异性信号分子、以及自噬调控 Il1a 表达的分子机制仍需明确。

该研究受到了领域内的高度关注，王雅婷团队受《Nature Immunology》编辑部邀请为本项研究撰写Research Briefing （DOI：https://doi.org/10.1038/s41590-026-02701-5）。《Nature Immunology》高级编辑 Ioana Staicu 评价称，本研究首次揭示自噬特异地降低肺泡巨噬细胞中 Il1a 转录本的基础水平且与肺泡微环境密切相关。瑞士洛桑大学 Fabio Martinon 教授评价称，该研究表明了"先天免疫作为细胞稳态感受器"的模型。

系列研究总结

从首次揭示自噬通过抑制巨噬细胞IFN-γ 应答介导宿主对李斯特菌易感（Nature Microbiology, 2020），到发现自噬通过促进保护性 T 细胞应答保护宿主抵抗结核杆菌（Nature Microbiology, 2024），再到此次明确自噬在肺泡巨噬细胞中通过抑制 IL-1α 介导的先天免疫预激活、进而限制宿主对呼吸道病原体的抵抗能力，王雅婷团队多年来深耕自噬的免疫调控与耐药菌防控领域研究，逐步刻画和完善自噬的免疫调控网络，揭示了病原体和组织生态位共同塑造自噬宿主防御功能的新范式。这些研究不仅深化了对自噬的生理功能的认知，也为宿主靶向防控策略的研发提供了理论依据。

本文通讯作者为清华大学基础医学院王雅婷副教授，第一作者为清华大学基础医学院博士生崔晓燕和张希文。清华大学陈默教授、梁冠翔教授、云南大学路群教授、山西医科大学张升校主任等国内外合作者也对本研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41590-026-02699-w