清除受到感染或发生异常的细胞，是CD8+ T细胞参与免疫防御的重要方式。在经典的细胞毒性免疫模式中，这类T细胞识别靶细胞后，通过免疫突触定向释放颗粒酶B（GZMB）和穿孔素，诱导靶细胞死亡，并尽量减少对周围细胞的损伤。这种如同“狙击手”一样将特异性识别与定点杀伤紧密结合的机制，一直是理解CD8+ T细胞杀伤功能的核心基础。

近年来，越来越多研究在慢性感染、过敏、自身免疫病、神经退行性疾病及衰老组织中发现大量CD8+ T细胞表达另一种颗粒酶——颗粒酶K（GZMK）。这类细胞通常只表达较低水平的GZMB和穿孔素，却与组织炎症密切相关。理解它们的功能，需要进一步考虑CD8+ T细胞对局部组织环境的影响，以及这些影响如何参与免疫防御与疾病的发生。

10月28日，清华大学基础医学院祁海教授团队在《自然综述：免疫学》（Nature Reviews Immunology）在线发表题为“Granzyme K-expressing CD8+ T cells, complement activation and histotoxic immunity”的观点文章（Perspective）。文章综合GZMK激活补体及其参与组织炎症的最新证据，提出“组织毒性免疫”（histotoxic immunity）的概念：T细胞通过抗原特异性识别启动反应，继而借助GZMK激活补体，作用于邻近组织，从而将防御范围从单个靶细胞扩展至一片局部组织。

这一观点的分子基础，是GZMK在细胞外激活补体的能力。包括祁海团队2025年发表于Nature的工作在内，有两项独立研究表明，GZMK能够切割补体成分，启动补体级联反应。补体不仅可以在细胞表面形成膜攻击复合物，还能促进炎症细胞募集和吞噬清除。作者据此提出，在经典、凝集素和替代补体激活途径之外，应重视由淋巴细胞释放GZMK所启动的补体激活途径。这为理解抗原特异性的细胞免疫如何调动补体这一古老的防御系统，提供了新的联系。

“组织毒性免疫”的关键，在于区分识别的特异性与效应的作用范围。在作者提出的模型中，T细胞仍通过特异性抗原识别来启动反应；但释放到组织中的GZMK可以激活能够扩散和自我放大的补体反应，使效应超出被识别的单个靶细胞，波及周围局部组织，好比“掷弹手”扔出了手榴弹。因此，最终受到作用的细胞，不必都具备触发T细胞反应的同一抗原。

作者提出，这种局部组织范围的反应，可能限制病原体可利用的细胞和生存空间，从而配合炎症细胞募集，遏制感染扩散。在病原体传播快于T细胞逐个清除，或部分感染细胞、肿瘤细胞通过降低抗原呈递逃避免疫识别时，这种效应方式可能具有特殊意义。其潜在防御价值，值得在具体感染和肿瘤情境中进一步检验。

组织毒性也伴随着明确的代价。如果抗原持续存在、反应不能及时终止，或反应错误地指向自身抗原，原本可能用于防御的效应就可能转化为慢性组织损伤。文章据此提出，GZMK表达细胞与多种慢性炎症疾病的广泛联系，可能反映了一种共同的组织毒性机制。这一框架提示，对伴有这类T细胞浸润的疾病，应重新审视补体的作用；在补体参与但上游触发因素不清楚的疾病中，也应考察这类T细胞是否构成缺失的一环。不同疾病中的具体贡献，仍需分别验证。

图1. 经典细胞毒性防御与GZMK介导的组织毒性防御（经典细胞毒性防御（左）将抗原识别与靶细胞杀伤紧密耦联，通过免疫突触将GZMB和穿孔素定向递送至靶细胞。组织毒性防御模型（右）同样由抗原特异性识别启动，但通过细胞外GZMK及其引发的补体反应，产生可扩散、可放大的局部组织效应。该模型强调，识别的特异性并不必然将效应限定在被识别的单个细胞。）

这一认识也为理解CD8+ T细胞的功能多样性提出了全新维度。作者建议，除了根据细胞因子、迁移特征或记忆表型分类，还应关注不同颗粒酶的酶学活性、作用部位及效应范围。GZMK表达细胞可能代表一种侧重组织毒性效应与炎症放大的功能分化方向，其生物学意义有待在传统细胞毒性功能之外进一步解析。

围绕这些细胞如何产生并长期存在，文章比较了“稳定谱系”“可逆炎症状态”和“细胞毒性成熟阶段”三种发育模型，并讨论了GZMK表达倾向能否作为一种稳定的功能特征保留在记忆T细胞中。作者指出，需要通过长期克隆追踪、命运示踪及转录与表观遗传分析，明确这些细胞的发育来源、记忆属性和再次应答机制。这些问题也关系到对慢性炎症持续与复发的理解。

这篇观点文章将GZMK的生化特性、淋巴细胞介导的补体激活与组织层面的免疫效应联系起来，为理解CD8+ T细胞如何兼具防御与致病作用提出了一个可检验的全新框架。进一步厘清组织毒性反应的启动、放大和终止机制，有望为区分有益防御与病理性炎症，以及探索更有针对性的干预策略提供依据。

清华大学基础医学院刘欣和祁海为本文作者和共同通讯作者，二人对文章各部分作出了同等贡献。本工作得到教育部基础学科和交叉学科突破计划、清华大学自主科研计划、国家自然科学基金和山西医科大学—清华大学医学院前沿医学协同创新中心等支持。祁海是新基石研究员。

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https://doi.org/10.1038/s41577-026-01364-5