胰腺癌是致死率最高的恶性肿瘤之一，其中胰腺导管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC）为最常见亚型，主要起源于胰腺腺泡细胞。成体腺泡细胞具备较强的可塑性，在胰腺炎等损伤状态下会发生腺泡-导管细胞化生（acinar-to-ductal metaplasia, ADM），形成的ADM细胞可再分化为正常腺泡细胞以实现组织修复。然而，当PDAC的起始事件——KRAS基因发生致癌性突变时，ADM细胞将失去再分化能力，并最终发生恶性转化。已有研究表明，在ADM到PDAC的转变过程中，突变KRAS引发染色质开放状态的变化可能是驱动癌变的关键条件之一，但其背后的染色质重塑机制仍不清楚【1,2】。

2025年11月6日，清华大学基础医学院陈默课题组与Charles David课题组在Nature Cancer期刊发表题为“Spatiotemporal control of SMARCA5 by a MAPK–RUNX1 axis distinguishes mutant KRAS-driven pancreatic malignancy from tissue regeneration”的研究论文。该研究揭示了染色质重塑蛋白SMARCA5通过其时空特异性的染色质重塑功能协助突变KRAS驱动胰腺癌发生的分子机制，为胰腺癌的靶向干预提供了新思路。

研究团队首先通过CRISPR/Cas9筛选发现，染色质重塑蛋白SMARCA5是协助突变KRAS推动胰腺癌发生的关键因子。SMARCA5缺失能够在不影响正常腺泡细胞功能与ADM细胞再生能力的前提下，有效阻断胰腺癌的发生，展现出较高的治疗选择性和安全性。

研究者进一步构建了腺泡细胞从正常状态经ADM最终发展为胰腺癌过程中的染色质可及性图谱，发现突变KRAS在胰腺炎早期即可引发肿瘤恶性进展相关基因增强子区域的开放性，而这些区域的开放性在炎症晚期则依赖SMARCA5介导的染色质重塑来维持。SMARCA5展现出的时间和空间位点特异性的染色质重塑功能依赖于与转录因子RUNX1的协同作用。RUNX1的表达水平在炎症晚期达到高峰，并特异性结合于恶性进展基因的增强子区域，招募SMARCA5以维持这些区域的开放状态，激活与肿瘤发生相关的转录程序，使ADM细胞丧失再分化能力，从而在抑癌基因失活的背景下发展为胰腺癌。

此外，研究发现SMARCA5作为ISWI染色质重塑复合体的核心ATP酶亚基，能够与其调控亚基BAZ2A/BAZ2B组装形成NoRC复合体，共同促进胰腺癌的进展。针对BAZ2A/BAZ2B的小分子抑制剂GSK2801能够有效抑制胰腺癌患者来源的类器官生长，但对癌旁细胞的生长无明显影响，展现出良好的临床转化潜力。

清华大学基础医学院的陈默副教授和Charles David副教授为本文的通讯作者，清华大学基础医学院2018级博士研究生韩晶为论文的第一作者。研究工作得到了清华大学生命科学学院颉伟教授团队、清华大学药学院王霞副教授团队及中国医学科学院北京协和医院临床医学研究所，疑难重症及罕见病全国重点实验室助理研究员彭俊雅团队在技术平台、类器官构建及患者样本采集等方面的重要支持。该项目由北京市自然科学基金、国家自然科学基金等提供资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s43018-025-01065-3

参考文献

1. Li, Y. et al. Mutant Kras co-opts a proto-oncogenic enhancer network in inflammation-induced metaplastic progenitor cells to initiate pancreatic cancer. Nat Cancer 2, 49-65 (2021). https://doi.org:10.1038/s43018-020-00134-z

2. Alonso-Curbelo, D. et al. A gene-environment-induced epigenetic program initiates tumorigenesis. Nature 590, 642-648 (2021). https://doi.org:10.1038/s41586-020-03147-x